Die beiden frischgebackenen College-Absolventen Harry (Billy Crystal) und Sally (Meg Ryan) lernen sich 1977 kennen, als sie ihm von seiner Freundin als Mitfahrgelegenheit vermittelt wird. Doch der Weg von Chicago nach New York ist lang. Sehr lang. Während der schier endlosen Autofahrt wird schnell klar, dass sich beide eigentlich überhaupt nicht sympathisch sind. Im Big Apple angekommen, gehen sie genervt ihrer Wege. Fünf Jahre später treffen sie sich zufällig am Flughafen wieder. Beide sind glücklich vergeben und so will der Funke erneut nicht so recht überspringen. Erst nachdem sie sich weitere fünf Jahre später in einem Buchladen zum wiederholten Mal begegnen, schließen sie eine platonische Freundschaft. Und das, obwohl Harry immer felsenfest davon überzeugt war, dass Männer und Frauen nie bloß Freunde sein können. Als dann irgendwann doch Sex ins Spiel kommt, wird die Sache kompliziert – wie das mit Gefühlen eben so ist…